Nathan Drake, un osado cazador de tesoros, viaja a Nueva York para ayudar a Victor Sullivan, Sully, a descifrar el misterio tras la muerte de un arqueólogo. Drake, Sully y la hija del arqueólogo, Jada Hzujak, deberán viajar a las excavaciones de Grecia y Egipto; el objetivo, descifrar un antiguo mito alrededor de la alquimia, buscar los tres laberintos perdidos, y hallar el asombroso descubrimiento que provocó la muerte del padre de Jada. Todo indica que el Cuarto Laberinto se construyó en otra ...