Tras ser nombrado general en jefe del ejército de la Unión se mostró favorable a una estrategia agresiva para ganar la guerra, consistiendo en infligir pérdidas humanas macizas en el ejército confederado. Grant fue el primer general de la Unión que inició ofensivas coordinadas en múltiples escenarios. Mientras que sus subordinados William T. Sherman y Philip Sheridan marcharon a través de Georgia y el valle de Shenandoah respectivamente, Grant supervisó personalmente la Campaña de 1864 contra del ejército del General Robert E. Lee en Virginia. Utilizó la guerra de desgaste contra su oponente, realizando una serie de combates a gran escala con grandes bajas que alarmaron a la opinión pública, mientras que se dirigía a la capital Confederada, Richmond. Grant anunció que «pelearía en esta línea así le tomara todo el verano». Lincoln apoyó a su general y reemplazó sus pérdidas, el ejército menguante de Lee fue forzado a defenderse en las trincheras alrededor de Richmond y Petersburg. En abril de 1865, el ejército de Grant, incomparablemente mayor que el de su oponente, atacó, capturando Richmond, y forzando a Lee a rendirse en Appomatox. J. C. Fuller y John Kegan lo describieron como «el mejor general de su época y uno de los mejores estrategas de cualquiera». Su campaña de Vicksburg en particular ha sido estudiada por especialistas militares de todo el mundo.